故事主人公杰克·斯派罗，一个英俊且富有魅力的海盗，他是传奇般的"黑珍珠号"的主人，享受着在加勒比海上逍遥自在的劫掠生活，一次狡猾的背叛让杰克失去了挚爱的"黑珍珠号"，以及他的平静日子，这一切都归咎于海盗首领巴博萨。
巴博萨，一个冷酷无情的暴君，他不仅洗劫财物，更残忍地杀害船上每一个生灵，过往的船只一旦进入加勒比海，无不谈之色变，尤其惧怕巴博萨的来临，夺走"黑珍珠号"后的巴博萨，变得更加肆虐，称霸加勒比海。
权力的膨胀并未满足巴博萨对永生的渴望，他企图解开传说中诅咒金币的秘密，以实现永恒的生命，诅咒反噬，每逢月圆之夜，他与其他"黑珍珠号"的船员会化为骷髅，承受着无法接触爱情和美食，甚至行动受限的痛苦。
巴博萨成为了不死的骷髅船长，带着"黑珍珠号"在加勒比海继续作乱，一日，他们闯入皇家港，绑架了总督的女儿伊丽莎白·斯旺，她脖子上佩戴的神秘金币成为了他们的目标，伊丽莎白的青梅竹马，铁匠威尔·特纳，目睹爱人被劫，悲愤交加，此时，前"黑珍珠号"船长杰克·斯派罗因海盗罪名正被困在这座海边小镇的牢狱中。
威尔设法救出杰克，两人盗取了皇家最快的战舰"拦截号"，决心追捕"黑珍珠号"，救回伊丽莎白，皇家军官诺林顿追踪而来，意在找回被盗的军舰，三股力量汇聚，围绕着神秘金币和生死诅咒，展开了一场惊心动魄的人鬼大战，杰克手持手枪与宝剑，威尔挥动巨刃，诺林顿则指挥部下持矛应战，壮丽的战斗在加勒比海上空激烈上演。
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