晋级欧冠16强的球队按照小组赛第一和第二名分为两组进行两回合淘汰赛，然后通过抽签决定对阵，同一足协管辖下的球队不得相遇，同组的两支队伍在1/8决赛中也不能相遇。
最终决出8强后再次进行抽签，此时同一小组的两支队伍可以相遇，但这是最后一次抽签机会，之后将分出两个赛区进行半决赛，并举行决赛。
关于2021-2022赛季欧冠16强淘汰赛重新抽签的原因，官方解释称因技术设备故障导致比赛推迟到晚上十点重新进行，在重新抽签后，对阵情况如下：
- 两场对决分别为：
- 罗马尼亚联赛冠军萨尔茨堡红牛对阵拜仁慕尼黑。
- 葡萄牙联赛冠军葡萄牙体育对阵曼城。
- 波兰顶级联赛冠军本菲卡对阵荷兰顶级联赛冠军阿贾克斯。
- 英超冠军切尔西对阵法国超级联赛冠军里尔。
- 法甲冠军马赛对阵西甲冠军马德里竞技。
- 意甲冠军国际米兰对阵英超冠军利物浦。
- 意乙冠军帕尔玛对阵意甲冠军AC米兰。
- 德国甲级联赛冠军柏林联合对阵西甲冠军皇家马德里。
- 法国甲级联赛冠军南特对阵法甲冠军摩纳哥。
- 西班牙甲级联赛冠军巴塞罗那对阵西甲冠军皇家社会。
- 荷兰甲级联赛冠军费耶诺德对阵荷甲冠军埃因霍温。
此次抽签引发了广泛关注，尤其是梅罗两位巨星的对决是否会被取消以及是否担心保送机制的存在等问题，重新抽签后，强强对话的可能性增加，而两强对决可能会对双方造成伤害，因此有人质疑这一做法是否公平合理，欧足联此次操作的确让人感到惊讶与困惑。
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